地割让给匈奴。这一决策看似“退让”，实则体现了汉宣帝的战略智慧——它避免了汉朝陷入两线作战的困境，同时也为汉朝争取了更多时间经营西域南道，为后续全面控制西域奠定基础。
车师问题暂时解决后，西域南道又爆发了叛乱。元康元年（前65年），莎车国（今新疆莎车县）王弟呼屠征发动政变，杀害了亲汉的莎车王万年（汉朝所立）与汉朝使者奚充国，自立为莎车王。随后，呼屠征煽动西域南道诸国叛离汉朝，阻断了汉朝与西域南道诸国的联系，南道陷入混乱。当时，郑吉正驻守在北道的渠犁，无法及时南下平叛；恰在此时，宣帝派遣的使者冯奉世正出使大宛国（今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地），途经南道，得知了莎车叛乱的消息。冯奉世当机立断，认为若不迅速平定叛乱，叛乱势力必将蔓延，汉朝在西域的权威将荡然无存。他未等待汉宣帝的命令，便以汉朝使者的名义，征发西域南道诸国的军队共计一万五千余人，组成平叛大军，向莎车发起进攻。
冯奉世治军严明，指挥有方，西域诸国军队在其率领下士气高昂，很快便兵临莎车都城下。经过数日激战，汉军攻破莎车都城，呼屠征见大势已去，惊惧自杀。冯奉世下令将呼屠征的首级砍下，用驿马一路传送至长安，向汉宣帝奏报平叛大捷。南道叛乱的迅速平定，不仅恢复了汉朝对南道的控制，更向西域诸国证明了汉朝的实力——即便没有汉朝大军远征，仅靠使者与诸国联军，也能平定叛乱。此后，冯奉世继续前往大宛国，大宛王见汉朝使者如此有威望，对其格外礼敬，特意将本国的名马“象龙”（传说中能日行千里的宝马）赠予冯奉世，冯奉世将“象龙”带回长安，成为宣帝朝的一段佳话。
神爵二年（前60年），匈奴内部爆发严重分裂，成为汉匈西域争霸的转折点——匈奴日逐王先贤掸与新任单于握衍朐鞮素来不和，握衍朐鞮单于即位后，大肆打压异己，先贤掸担心自身安危，又深知匈奴国力已衰，无法与汉朝抗衡，遂决定率领部众数万人投降汉朝。汉宣帝得知这一消息后，极为重视，认为这是彻底控制西域的绝佳时机，立即任命郑吉为使者，令其率领渠犁、龟兹等西域诸国的军队五万人，前往匈奴右地迎接先贤掸。
郑吉深知此次任务的重要性，沿途严密部署，防范匈奴其他部落的袭击与先贤掸部众的逃亡。在迎接过程中，若有先贤掸的部众试图逃亡，郑吉便下令斩杀，以震慑人心。最终，郑吉成功将先贤掸及其部众安全护送至京师长安，汉宣帝封先贤掸为“归德侯”，赐给食邑，以示嘉奖。日逐王的投降，意味着匈奴彻底失去了对西域的控制权——匈奴在西域设置的僮仆都尉自此撤销，汉朝成为西域唯一的主导力量。郑吉因破车师、降日逐王，声威大震西域，汉宣帝遂任命其为“西域都护”，封“安远侯”，令其兼护车师以西北道诸国，全面负责西域事务。
郑吉上任后，在西域中心地带的乌垒城（今新疆轮台县东北）修筑幕府，作为西域都护的办公驻地。乌垒城距汉朝阳关（今甘肃敦煌市西南）两千七百余里，地处西域南北道的交汇处，交通便利，便于管辖天山南北的诸国。自此，西域都护正式成为汉朝在西域的最高行政与军事长官，拥有任免西域诸国官吏、调动诸国军队、裁决诸国纠纷的权力，汉朝的号令得以正式颁行于辽阔的西域大地——从塔里木盆地到葱岭以西，从天山以北到昆仑山以南，数十个西域诸国均纳入汉朝的管辖范围，成为汉朝疆域的一部分。
西域都护的设置，不仅是汉王朝历史上的里程碑，更是华夏文明发展史上的划时代事件。自汉武帝派遣张骞出使西域以来，七十余年间，汉匈在西域展开了无数次激战，汉朝历经张骞“凿空”、李广利伐大宛、傅介子斩楼兰、常惠击匈奴、郑吉降日逐王等一系列努力，终于在汉宣帝时期实现了对西域的全面控制。西域都护的设立，标志着西域广袤地域正式归入汉朝版图，丝绸之路从此畅通无阻，中原地区的丝绸、瓷器、铁器等物品通过西域传入中亚、西亚乃至欧洲，而西域的葡萄、苜蓿、胡萝卜、良种马等也传入中原，极大地促进了东西方的经济文化交流。更重要的是，西域都护的设置，奠定了中国对新疆地区长期管辖的基础，成为华夏民族统一多民族国家形成与发展的重要标志，其历史意义深远而持久。