中太守田顺为虎牙将军，率三万骑兵出五原郡（今内蒙古包头市西）——五路大军共计十五万骑兵，沿长城一线向北推进，形成东西呼应的战略态势。与此同时，汉宣帝派遣校尉常惠持符节前往乌孙，节制乌孙的五万骑兵，令其从西向东进军，与汉军形成“东西夹击”的钳形攻势，目标直指匈奴腹地。
此次战役，汉军与乌孙军配合默契，匈奴陷入两面作战的困境。匈奴单于得知汉军十五万大军压境，又听闻乌孙军从西面袭来，惊慌之下被迫放弃对乌孙的攻势，仓促向北逃窜，却在途中遭遇乌孙军的突袭，随后又被汉军追击。最终，汉军与乌孙军共俘获匈奴单于的父辈、嫂辈、居次（匈奴公主）、名王（匈奴贵族首领）、犁污都尉（匈奴主管农业的官员）、千长、将军以下共计三万九千人，缴获马、牛、羊、驴、骡、骆驼等牲畜七十多万头。匈奴经此一役，不仅人员与牲畜损失惨重，更因长途迁徙、粮草断绝，大量部众与牲畜死于途中，实力遭受毁灭性打击，从此由盛转衰，再也无力组织大规模的对汉作战。
本始二年大捷后，常惠奉命再次返回乌孙，代表汉朝赏赐在战役中立功的乌孙贵族与将领。在返程途中，常惠想起一件旧怨——此前，龟兹国（今新疆库车市，当时西域大国之一）曾受匈奴唆使，杀害汉朝派驻轮台的屯田校尉赖丹，此事一直未得到妥善解决。如今汉朝声威正盛，常惠遂决定借机惩治龟兹，以震慑西域诸国。他未向汉宣帝请示，便以汉朝使者的名义，征调西域诸国军队共计五万人，兵临龟兹城下。龟兹王见诸国大军压境，又深知汉朝实力，惊恐之下连忙出城谢罪，主动交出杀害赖丹的凶手——大臣姑翼。常惠下令将姑翼当众斩杀，既为赖丹报了仇，也向西域诸国彰显了汉朝的权威，此后龟兹彻底归附汉朝，成为汉朝在西域的重要支柱。
解决了龟兹问题后，汉朝将目光转向天山以北的车师国（今新疆吐鲁番盆地）。车师地处北道要冲，一直被匈奴控制，虽曾短暂归附汉朝，却始终摇摆不定，多次与匈奴勾结，侵扰汉朝的屯田据点，对汉朝在西域的统治构成威胁。地节二年（前68年），汉宣帝亲政的第一年，便任命长期驻守渠犁的郑吉为主将，令其解决车师问题。郑吉接到命令后，迅速整合资源：一方面征调附近西域诸国的军队一万余人，另一方面率领渠犁的一千五百名屯田士兵，共同进军车师。汉军与诸国联军攻势迅猛，车师军无力抵抗，很快便被击破，车师王被迫投降。匈奴得知车师被汉朝攻占，立即派遣军队前来争夺，郑吉率领汉军与匈奴军在车师附近遭遇。此时的匈奴早已不复往日雄风，见汉军军容严整，竟未敢交战便仓皇退去。为巩固对车师的控制，郑吉随后派遣三百名汉军士兵在车师屯田，长期驻守，车师自此纳入汉朝的势力范围。
然而，汉朝对车师的控制并未一帆风顺。元康二年（前64年），匈奴为夺回车师，再次向车师发起进攻。匈奴大臣们一致认为：“车师土地肥沃，水草丰美，且靠近匈奴，若被汉朝长期占据，他们在此屯田积谷，必将成为我国的心腹大患，绝不能不争！”基于此，匈奴多次派遣大军袭击汉朝在车师的屯田点，郑吉率领七千名渠犁屯田士兵前往营救，却被匈奴军围困在车师城中，陷入粮草断绝的困境。
郑吉紧急向汉宣帝上书求救，奏称：“渠犁的汉军兵力较少，难以突破匈奴的围困，恳请朝廷速派大军增援，否则车师恐将再度落入匈奴之手！”汉宣帝接到奏报后，立即召集群臣商议对策。后将军赵充国主张趁机出兵：“如今匈奴国力衰弱，正是一举击破其右地（匈奴西部领地）的良机，若能击败匈奴右地部队，不仅可解车师之围，还能彻底断绝匈奴对西域的觊觎之心。”然而，丞相魏相却提出了不同的意见，他认为：“近年来匈奴对汉朝态度已趋于友善，不仅将以往俘虏的汉朝百姓全部归还，还未再侵犯汉朝边境。如今我们因车师之地与匈奴开战，师出无名，且会破坏双方来之不易的和平局面，不利于汉朝休养生息。”汉宣帝权衡利弊后，认为汉朝当时的核心任务是巩固国内民生，不宜与匈奴陷入长期拉锯战，最终采纳了魏相的建议。他派遣长罗侯常惠率领张掖、酒泉两郡的骑兵前往车师，并非与匈奴交战，而是将郑吉及其麾下士兵接回渠犁，并将车师国的百姓全部迁徙至渠犁，主动将车师故
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